Otoban Katilleri, bir araba kiralayıp önlerine çıkan insanları öldürmeye başlayan iki arkadaşın hikayesini konu ediyor. Araba kiralayarak yola koyulan iki kişi, ağır uyuşturucunun etkisi altında oyotol kenarındaki dükkanları ve benzin istasyonlarını gasp etmeye başlar. Bu sırada önlerine çıkan insanları pompalı tüfekle öldürmeye başlayan ikili, güney sınırından yurt dışına kaçma planları yapar.